Джордж Тимоти Клуни родился 6 мая 1961 года в г. Лексингтон, Кентукки, США.
Его мать, Нина Брюс – бывшая королева красоты, а отец, Ник, журналист, телеведущий на канале American Movie Classics, и страстный политик из Кентукки. С раннего возраста Клуни проводил время на съемках своего отца, часто участвуя в шоу, где он был любимчиком публики. В средней школе Клуни поразил паралич Белла, генетическая болезнь, передавшаяся ему от отца. Около года у него была парализована половина лица. Его левый глаз был закрыт, он не мог нормально есть и пить, и в связи с этим заработал прозвище «Франкенштейн». «Меня высмеивали и дразнили, но это испытание сделало меня сильнее», – рассказал Клуни журналу The Mirror в 2003.

Клуни думал о юридической карьере, но позже отказался от этого. Он пробовал играть в профессиональный бейсбол в составе команды Цинциннати Редс в 1977 году, но не получил постоянный контракт. Будущий актёр посещал два университета, но ни один не закончил.

Добиться положения звезды ему помогла роль доктора Дага Росса в телевизионной драме NBC «Скорая помощь», где он играл с 1994 по 1999 и однажды вернулся, чтобы сыграть роль камео в пятнадцатом и последнем сезоне сериала. Клуни начал сниматься в кино, все еще играя в «Скорой помощи», его первая главная роль — «От заката до рассвета» режиссера Роберта Родригеса. За успехом первого фильма последовали фильмы «Один прекрасный день» с Мишель Пфайффер и «Миротворец» с Николь Кидман. Затем Клуни был отобран на роль нового Бэтмена (заменив Вэла Килмера, который, в свою очередь, заменил когда-то Майкла Китона) в фильме «Бэтмен и Робин», который имел средний кассовый успех, но был назван самим Клуни «напрасной тратой денег». В 1998 он снимался в фильме «Вне поля зрения», противостоя Дженнифер Лопес. Это была первая из его многочисленных работ с режиссёром Стивеном Содербергом. Он также снялся в фильме «Три короля», в то время как заканчивались его последние недели контракта со «Скорой помощью».
После ухода из «Скорой помощи» Джордж Клуни был звездой многих голливудских фильмов, таких как «Идеальный шторм» и «О, где же ты, брат?». В 2001 он снова стал работать со Стивеном Содербергом над фильмом «Одиннадцать друзей Оушена», ремейком творения Рэта Пэка 1960-x с одноименным названием. Этот фильм до сих пор остается самым коммерчески успешным в карьере Клуни, он собрал более 444 млн$ во всем мире. Он также породил два сиквела с Клуни в главной роли, «Двенадцать друзей Оушена» в 2004 и «Тринадцать друзей Оушена» в 2007. В 2001 Клуни и Стивен Содерберг основали кинокомпанию «Section Eight». В 2002 году актер сыграл главную роль в экранизации романа «Солярис», режиссером которой также был Стивен Содерберг.
Режиссерским дебютом Клуни стал фильм «Признания опасного человека», премьера которого состоялась в 2002 году. Фильм является адаптацией автобиографии телевизионного продюсера Чака Барриса. И хотя фильм не собрал большой кассы, критики и публика в один голос хвалили режиссерскую работу.
В 2005 Клуни играл главную роль в фильме «Сириана». В том же году он режиссировал, продюсировал и играл главную роль в «Доброй ночи и удачи», фильме о словесной борьбе тележурналиста 1950-х Эдварда Мэроу с сенатором Джозефом Маккарти. Оба фильма получили шумное одобрение критики и приличный кассовый сбор. На церемонии вручения «Оскара» в 2006 году Клуни был номинирован как претендент на премии «Лучший режиссер» и «Лучший сценарий» за «Доброй ночи и удачи» и «Лучшая мужская роль второго плана» за «Сириану», и таким образом стал первым человеком в истории премии, номинированным на награды «Лучший режиссёр» и «Лучшая мужская роль второго плана» в один год. В итоге Клуни получил «Лучшую мужскую роль второго плана».
Клуни также получил « Награду Американского Кинематографа» за «значительный вклад в искусство кинематографа» в октябре 2006.
После успеха «Доброй ночи и удачи» Клуни сказал, что планирует посвящать больше времени режиссёрской работе. Он сказал, что режиссерская индустрия «отличное место, чтобы стареть». Клуни режиссировал фильм «Любовь вне правил», в котором также играл главную роль.
В 2011 году Джордж Клуни перевоплотился в богатого землевладельца Мэтта Кинга в драме Александра Пэйна «Потомки», за что стал обладателем многочисленных кинопремий и наград, а также третьей премии «Золотой глобус».
Николь Кидман и Мишель Пфайффер поспорили с Джорджем Клуни на 15 тысяч долларов каждая, что к 40 годам он будет женат и иметь ребенка. Николь Кидман выслала Джорджу чек на вышеуказанную сумму к дню его сорокалетия, каковой он благородно вернул: «Ирландцы с дам денег не берут!»