Джон Кристофер «Джонни» Депп II родился 9 июня 1963, Овенсборо, штат Кентукки, США. Его отец, Джон Кристофер Депп Старший, работал инженером-строителем, а мать, Бетти Сью Палмер, — официанткой. У него две сестры — Дебби и Кристи, и брат Дэниел.
Родители Деппа развелись, когда тот ещё был подростком. Мама вышла замуж во второй раз, за писателя Роберта Палмера (скончался в 2000 году), которого Джонни впоследствии называл «своим вдохновителем». Кончина дедушки, с которым мальчик провёл всё детство, негативно повлияла на психику ребёнка. Тяжело Депп пережил и переезд во Флориду. С 12 лет он начал курить, употреблять алкоголь. Однако скоро он нашёл для себя другое увлечение — занялся музыкой.
Мать подарила Деппу гитару, на которой он самостоятельно научился играть. Вскоре он вступил в группу «The Kids» («Детки»), выступавшую во флоридских ночных клубах. В возрасте 16 лет Депп бросил школу, желая посвятить свою жизнь музыке.
В 20 лет Депп женился на гримёрше Лори Энн Эллисон, которая была на пять лет старше его. Она познакомила Джонни с Николасом Кейджем. Кейдж уговорил Деппа встретиться с его агентом, которая устроила ему пробы на роль в фильме «Кошмар на улице Вязов», что и стало первой актёрской работой Деппа. Однако на первом месте для него все равно оставалась музыка. Он надеялся, что фильм станет хорошим подспорьем к его творчеству, но, вопреки надеждам Деппа, группа распалась.
Телесериал «Джамп-Стрит, 21» подарил Джонни Деппу статус кумира девочек-подростков, который он терпеть не мог и всеми силами пытался от него избавиться.
Свою первую номинацию на «Золотой глобус» Депп получил за главную роль в фильме Тима Бёртона «Эдвард Руки-ножницы». С этого фильма начинается регулярное сотрудничество Деппа и Бёртона. Роли в фильмах Бёртона сыграли, возможно, самую значительную роль в становлении популярности актёра.
В 1994 году у Деппа завязался роман с фотомоделью Кейт Мосс. Карьера Деппа в кино шла в гору. Расставшись с Мосс в 1998 году, Депп знакомится с французской певицей и актрисой Ванессой Паради и переезжает во Францию. У пары двое детей — дочь Лили-Роуз Мелоди (27 мая 1999) и сын Джон Кристофер II (9 апреля 2002).
В 1995 году Депп снялся в романтической драме «Дон Жуан де Марко», а в 1997 году состоялся его режиссёрский дебют: он снял фильм «Храбрец», в котором также исполнил главную роль. Фильм был принят крайне холодно и не имел успеха.
В 1998 году на экраны вышел фильм Терри Гиллиама «Страх и ненависть в Лас-Вегасе», в котором Депп сыграл вместе с Бенисио дель Торо. Фильм, наглядно демонстрирующий феноменальные актёрские возможности Деппа, не встретил понимания у широкой аудитории, но у киноманов приобрел статус культового.
В 1999 году Депп снялся сразу в двух мрачных картинах: у Романа Полански в триллере «Девятые врата», а также в успешном фильме ужасов Тима Бёртона «Сонная лощина». Последняя стала первым фильмом-блокбастером в его карьере. В том же году актер принял участие в картине «Шоколад», где выступил партнёром французской актрисы Жюльет Бинош.
В 2004 году за роль капитана Джека Воробья в блокбастере «Пираты Карибского моря: Проклятие «Чёрной жемчужины»» Джонни был номинирован на Оскар. Вторую номинацию он получил в 2005 году за главную роль в «Волшебной стране», третью – за фильм «Суини Тодд, демон-парикмахер с Флит-стрит» в 2008 году.
Депп был трижды номинирован на Оскар и восемь раз на Золотой Глобус. В 1999 году получил награду «Honorary César» во Франции. В 2007 году Депп был награждён Золотым Глобусом за главную роль в фильме «Суини Тодд, демон-парикмахер с Флит-стрит», однако торжественная церемония вручения премий была отменена из-за забастовки сценаристов в Голливуде.
2 июня 2008 года на вручении премии MTV Movie Award присутствовавшие лицезрели выход Джонни Деппа на сцену дважды — он получил сразу две награды в категориях «Лучший экранный злодей» за исполнение роли Суини в фильме «Суини Тодд» и «Лучшая комедийная роль» за исполнение роли Джека Воробья в фильме «Пираты Карибского моря: На краю Света».
В 2010 году Депп вместе с Анджелиной Джоли снялся в фильме «Турист».
11 мая 2011 года вместе с Пенелопой Крус и Джерри Брукхаймером представил в Москве четвёртую часть пиратской саги «Пираты Карибского моря: На странных берегах».
Джонни является лучшим другом режиссёра Тима Бёртона и поддерживает с ним и его семьёй очень тесные отношения. На данный момент Джонни является практически постоянным актёром фильмов Тима.
Прижизненный бронзовый памятник Джонни Деппу установлен в небольшом сербском поселке Дрвенград, который был создан для одного из фильмов Кустурицы
Джонни Депп единственный актёр, у которого на счету три фильма, заработавших свыше миллиарда долларов: «Пираты Карибского моря: На странных берегах» (1,039 млрд.$); «Алиса в стране чудес» (1,017 млрд. $); «Пираты Карибского моря: Сундук мертвеца» (1,066 млрд.$). В 2012 году Депп был записан в Книгу рекордов Гиннеса как самый высокооплачиваемый актёр, заработав за год $75 млн.